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\documentclass[12pt]{article}
\usepackage[left=3cm,right=4cm,top=2.5cm,nohead]{geometry}                % See geometry.pdf to learn the layout options. There are lots.
\geometry{a4paper}                   % ... or a4paper or a5paper or ... 
%\geometry{landscape}                % Activate for for rotated page geometry
\usepackage[parfill]{parskip}    % Activate to begin paragraphs with an empty line rather than an indent
\usepackage{graphicx}
\usepackage{amssymb,amsmath}

% Will Robertson's fontspec.sty can be used to simplify font choices.
% To experiment, open /Applications/Font Book to examine the fonts provided on Mac OS X,
% and change "Hoefler Text" to any of these choices.

\usepackage{fontspec,xltxtra,xunicode}
\defaultfontfeatures{Mapping=tex-text}
%\setromanfont[Mapping=tex-text]{Hoefler Text}
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\begin{document}

\begin{large} \textbf{Exercices Dynamique Immunitaire VIH \\ Dynamiques des populations cellulaires}  \end{large} \\ Université Lyon 1 \\  janvier 2014 \\ \rule[0.5em]{\linewidth}{0.5pt}

Là où c'est pratique, utiliser les outils informatiques de votre choix pour calculer et illustrer. XPPAUT peut par exemple être utilisé pour tous les problèmes, incluant le modèle structuré en âge. \\
Le fichier \verb+exercices_1_2014.tex+ source de ce document est disponible, pour y rédiger les réponses.


\reversemarginpar

Le modèle utilisé ici provient de l'article

Kirschner, D (1996) Using mathematics to understand HIV immune dynamics, Notices of the AMS, \textbf{43}:191--202. 

On considère une population de cellules lymphocytes T CD4+, cellules impliquées dans la réponse immunitaire, et une population de virus VIH qui infecte les les lymphocytes T CD4+, dans le sang. On dénote par $T$ la densité de lymphocytes T CD4+ non-infectés, par $T^i$ la densité de lymphocytes T CD4+ infectés, et par $V$ la densité de virus libres dans le sang. Le modèle I, tel que présenté dans Kirschner (1996), est un système d'équations différentielles ordinaires:
\begin{align}
\frac{dT(t)}{dt}    &  = \underbrace{s(t)}_{\text{prod externe}} - \underbrace{\mu_T T(t)}_{\text{mort}} + \underbrace{r \frac{T(t) V(t)}{C + V(t)}}_{\text{prolif due \`a } V} - \underbrace{k_V T(t) V(t)}_{\text{infection}}, \\
\frac{dT^i(t)}{dt} &  = \underbrace{k_V T(t) V(t)}_{\text{infection}} - \underbrace{\mu_{T^i} T^i(t)}_{\text{mort}} - \underbrace{r \frac{T^i(t) V(t)}{C + V(t)}}_{\text{mort induite par prolif}}, \\
\frac{dV(t)}{dt}    &  = \underbrace{Nr \frac{T^i(t) V(t)}{C + V(t)}}_{V \text{ lib\'er\'es par mort des } T^i} - \underbrace{k_T T(t) V(t)}_{V \text{ infectant } T} + \underbrace{\frac{g_V V(t)}{b + V(t)}}_{\text{prod externe}}.
\end{align}

Les paramètres sont décrits dans la Table \ref{t:par} (attention, les valeurs de paramètres sont légèrement différentes de celles indiquées dans l'article).

\begin{table}[htdp]
\begin{small}
\begin{tabular}{cll} \hline
& \textbf{Variables dépendantes} & \\ 
$T$ &  Uninfected CD4+ T cell population & (c.i.) 1000 mm$^{-3}$ \\
$T^{i}$ & Infected CD4+ T cell population & (c.i.) 0.0  mm$^{-3}$ \\
$V$ & Infectious HIV population & (c.i.) 1.0 x $10^{-3}$ mm$^{-3}$ \\ \hline
& \textbf{Paramètres et constantes} & \\ 
s(t) & source of new CD4+T cells from thymus & $(5 + \frac{5}{1+V(t)})$ \\
$\mu_T$ & death rate of uninfected CD4+T cell population & 0.02 d$^{-1}$ \\
$\mu_{T^i}$ & death rate of infected CD4+T cell population & 0.24 d$^{-1}$ \\
$k_V$ & rate CD4+T cells becomes infected by free virus & 2.4 x $10^{-5}$ mm$^3$ d$^{-1}$ \\
$k_T$ & rate CD8+T cells kill virus & 7.4 x $10^{-4}$ mm$^3$ d$^{-1}$ \\
$r$ & maximal proliferation of the CD4+T cell population & 0.01 d$^{-1}$ \\ 
$N$ & number of free virus produced by bursting infected cells & 1000 \\
$C$ & half saturation constant of the proliferation process & 100 mm$^{-3}$ \\
$b$ & half saturation constant of the external viral source & 10 mm$^{-3}$ \\
$g_V$ & growth rate of external viral source other than T cells & 2 d$^{-1}$ \\ \hline
$a_{\text{max}}$ & maximum age (life span) of infected CD4+T cells & 12 d \\
$a_1$ & $[0, a_1]$ is max int. during which rev. transcrp. occurs & 0.25 d$^{-1}$  \\
$\gamma(t,a)$ & periodic, of period $p$, treatment function & varies \\
$p$ & period of dosage in treatment function & $0 \leq p \leq 1$ d \\
$c$ & total daily drug dosage in chemotherapy & varies \\
$k$ & decay rate of AZT based on half-life of 1 hour &  16.66 d$^{-1}$ \\ \hline
\end{tabular}
\end{small}
\caption{Description et valeurs des paramètres et variables indépendantes.}\label{t:par}
\end{table}%



\textbf{1 Simulations numériques} 

\textit{i)} Effectuer des simulations numériques du modèle I pour reproduire les courbes présentées dans la figure 2 de Kirschner (1996). 

\textit{(ii)} Interpréter la transition brusque dans les nombre de lymphocytes T et la charge virale autour de j  = 1500 dans le panneau C.

\textbf{2 Analyse de stabilité des points fixes}

Utiliser les valeurs de paramètres données dans la Table \ref{t:par} et $g_V = 2.0$ d$^{-1}$ et $20$ d$^{-1}$

\textit{i)} déterminer les points fixes du modèle I. 

\textit{ii)} Pour chaque point fixe, linéariser le système autour de ce point fixe, et calculer les valeurs propres. 

\textit{iii)} Déterminer la stabilité et la nature des points fixes.

\textit{iv)} Tracer les portraits de phase dans l'espace $(T,T^i,V)$ pour $g_V = 2.0$ d$^{-1}$ et $20$ d$^{-1}$.

\textbf{3 Dynamique et bifurcations}

On prend comme paramètre de bifurcation $g_V \in [2.0, 20] \text{ d}^{-1}$, le taux de croissance par source externe de la charge virale. 

\textit{i)} Identifier les points de bifurcation de $g_V$ et les types de bifurcation rencontrées.

\textit{ii)} Tracer les diagrammes de bifurcation pour $T$, $T^i$ et $V$. 

\textbf{4 Processus de naissance et de mort} 

On prend un volume de sang $\Omega = 1 \text{ mm}^3$ et on suppose que ce volume est isolé du reste du sang, tout en gardant les sources externes au sang.

\textit{i)} En utilisant les taux de production et de mort du modèle I, écrire un processus de naissance et de mort pour les nombres de lymphocyte non-infectés, de lymphocyte infectés et de virus dans le volume $\Omega$. (\textit{Faire la liste de toutes les réactions (production ou mort d'une des espèces. Pour chaque réaction, écrire le taux de réaction et les changements nets du nombre de chaque espèce. Faire attention aux conditions en 0.})

\textit{ii)} \marginpar{\em M2R} écrire l'équation maîtresse $p(T,T^i,V,t)$.

\textbf{5 Algorithme de Simulation Stochastique}

Implémenter \marginpar{\em M2R} le processus de naissance et de mort développé en 4 à l'aide de l'algorithme de simulation stochastique (Gillespie).  

\textbf{6 Simulations stochastiques}

Effectuer \marginpar{\em M2R} les simulations numériques de l'implémentation pour des valeurs de paramètres de chaque côté des bifurcations, pour différentes conditions initiales. Quelles sont les différences par rapport aux simulations du modèle déterministe ?

\textbf{7 Equation de Langevin}

On prend $g_V = g_{V,0} + \sigma \xi(t)$, où $\xi(t)$ est un bruit blanc gaussien non-corrélé: $\langle \xi(t) \rangle = 0$ et $\langle \xi(t) \xi(t') \rangle = \delta(t-t')$, où $\delta$ est une masse de Dirac. On fixe $g_{V,0} = 7$ d$^{-1}$ et $\sigma \in [0, 10]$ d$^{-1}$. Avec XPP, les simulations avec bruit blanc se font à l'aide d'une variable \verb+wiener+, comme détaillé dans le script \verb+.ode+ à la fin du document. 

\textit{i)} Pour des valeurs de $\sigma$ plus élevées, quelle est la dynamique du système à long terme ?

\textbf{8 Traitement}

\textit{i)} Adapter le modèle I pour reproduire le modèle avec traitement (équations non-numérotées en page 197).

\textit{ii)} Reproduire la figure 3 de l'article. 

\textbf{9 Modèle structuré en âge}

Implémenter \marginpar{\em M2R} le modèle structuré en âge de la page 199, et reproduire les figures 6 et 7. 

\textbf{Fichier XPP}

\begin{small}
\begin{verbatim}
# HIV Immune Dynamics
# Kirschner, D (1996) Using mathematics to understand HIV immune dynamics, 
# Notices of the AMS, 43:191--202. 
# filename: immuneHIV.ode

# bifurcation parameter
p gV=2

p muT=0.02,muTi=0.24
p kV=2.4e-5,kT=7.4e-4
p r=0.01,N=1000,C=100
p b=10,amax=12,a1=0.25

# treatment parameters
#p p=0,p chemo=0,k=16.66

# Langevin eqs
#wiener w
#gV=gV0+sigma*w
#p gV0=7
#p sigma=0
# ------------

prolif(x,y)=r*x*y/(C+y)
s(V)=5+5/(1+V)

dTn/dt=s(V)-muT*Tn+prolif(Tn,V)-kV*Tn*V
dTi/dt=kV*Tn*V-muTi*Ti-prolif(Ti,V)
dV/dt=N*prolif(Ti,V)-kT*Tn*V+gV*V/(b+V)

init Tn=1000,Ti=0,V=1e-3

# XPP settings
@ bound=1000000,total=500
# Langevin eqs
#@ meth=euler
# ------------
# ODEs
@ meth=quadlk
# ------------
@ maxstor=100000
@ xp=t,yp=Tn,xlo=0,ylo=0,xhi=500,yhi=2500

# AUTO bifurcation settings
@ autoxmin=0,autoxmax=22,autoymin=-1,autoymax=600
@ dsmax=1.0,dsmin=.001,parmin=0.5,parmax=20

done
\end{verbatim}
\end{small}

\end{document}  
